미국 개량신약 IMD, 505(b)(2)pathway 허가 통계, 의미, 차이점, 허가 사례 중심으로 알아보자.

의약품 미국 진출 패스트 트랙. 미국 개량신약 505(b)(2) 뽀개기

미국 505(b)(2) drug approval smart pathway

신약개발을 포함하여 제약산업의 선두주자는 현재 유럽과 미국이 전 세계 원톱이다. 국내 제약 산업도 많이 발전하였으나 대부분 해외에서 개발된 신약 중에 특허가 만료된 약을 카피한 제네릭 의약품이 절대다수가 있다. 하지만 우리나라에서 미국으로 진출 시 신약의 엄청난 개발 비용과 리스크로 인해 역량이 되지 않지만 아예 방법이 없는 건 아니다. 그중 하나가 미국 허가 패스트 트랙이라 할 수 있는 505(b)(2) pathway를 이용하여 개량신약 버전으로 미국 진출할 수 있는 길이 열려있다. 국내 개량신약 IMD 개념의 약을 개발하여 미국 진출하는 통로로서, 심지어 임상이나 시험연구 없이 알려진 자료를 인용하여 허가받을 수도 있다. 이 개념은 1984년 미국에서 신약 독점적 지위로부터 새로운 저비용 의약품의 필요성이 대두되어 발전되어 505(b)(2)라는 규제법에 의해 정립되었다. 우리나라의 개량신약이란 개념도 미국의 개념을 받아들여 나왔다. 여기선 개량신약 IMD의 미국 허가 트랙 505b2의 배경, 신약, 개량신약 제네릭 의약품 차이점 및 유사성, 허가 통계, 약물 종류 사례, 505b2 pathway로 의약품 개발 영역과 application 전략, Pre-IND meeting, 품질 CMC이슈, 실제 약물 허가 사례를 살펴보자.

 

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1. 미국의 개량신약 규제 505(b)(2)의 배경

505b2 미국의 개량신약이 탄생하게 된 배경. 참고문헌 재정리: Drug Information Journal, Vol. 36, pp. 319-323. 2002

국내 제약사에서 나오는 의약품은 신약, 개량신약, 제네릭 3가지 종류가 있으며 신약은 지금까지 없던 새로운 구조의 약, 제네릭은 기존에 존재하던 약을 특허가 만료된 후 용량, 안전성, 품질, 용도 등이 모두 똑같이 만든 카피약이며 이 중간에 개량신약 (IMD)라는 포지션 된 약물이 있다. 개량신약은 말 그대로 개량한 신약이란 뜻으로 “기존 약물의 구조나 제제, 용도 등을 약간 변형시켜서 얻어지는 약물을 통칭”한다. 미국에도 이런 개량신약이 존재하며 이는 국내 제약사가 미국 진출 시 사용되는 패스트 트랙 전략 중 하나인 505b2 application pathway를 따라 허가를 득하여 진출할 수 있다.

 

개량신약 이전에 약은 최초 개발되어 허가받은 신약이 있었으나 워낙 고가인 까닭에 신약 독점적 지위로부터 새로운 저비용 의약품 필요성이 미국 연방 식품 의약 화장품법 (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FFDC) 그리고 특허 기간 보존법(Patent Term Restoration Act)은 새로운 규제를 만들어 지금 현재 일반적으로 사용되는 제네릭의약품 505(j) 법을 만들었다. 이 법으로 인하여 신약의 까다로운 허가절차의 상당 부분을 생략하여 보다 쉽고 간편하게 허가받을 수 있는 길이 열린 것이다. 관련법 505(J) ANDA.)

 

505J로 인해서 제네릭 의약품의 길이 열리고 이는 NDA (신약승인 허가신청서)만큼의 허가절차에서 오직 생물학적 동등성만 원래 오리지널 의약품과 비교하여 동등성만 입증되면 허가를 받을 수 있다 ▶ ANDA. (물론 오리지널 신약의 특허 독점적 보호기간이 만료된 이후에 가능하다).

 

이후 시간이 흘러 1999년 새로운 규제이자 오늘 블로그 주제인 505(b)(2) guide가 미국 식약처 FDA에 의해 제정되고 기존 신약의 허가과정인 NDA 허가 규제 505(b)(1) 보다는 완화되는 새로운 규제안이 등장하게 된다. 이것은 기존 오리지널 의약품을 개량한 신약으로서 기존 오리지널과 같이 신약허가 과정인 NDA와 기본적인 허가과정은 동등하나 NDA합리적 접근 과정으로 505b2의 application생성되어 반복적이고 불필요한 임상시험과정을 개선하게 된다. 즉 미국의 개량신약 규제가이드가 새롭게 나온 것이다.

 

2. FDA의 신약허가 NDA와 한국 식약처 FDA의 비교 및 유사성

미국과 한국 FDA에서의 약물 규제 비교

당연하게도 대한민국의 식약처의 규제와 허가과정의 상당 부분은 미국 FDA를 참고하여 그대로 들여왔다. 그래서 거의 유사하며 이는 전 세계 제약 산업의 ICH가이드라인에 의해 규제되기 때문에 유사할 수밖에 없다.

 

• 505(b)(1), 신약허가과정: 한국의 식약처의 신약은 미국의 505(b)(1) NDA (New Drug Approval, 신약허가 신청)와 같은 개념이고, 신약이므로 당연히 Full application data (스폰서에 의해 생성된 연구 data)로서 신약허가를 위한 A부터 Z까지 모든 연구과정 (전임상, 독성, 임상, 품질)과 결과가 제출되며 모두 심사 대상이다. 시장 독점기간은 5년에 평균적 개발기간과 비용은 8~15년, 0.5~2B$
• 505(b)(2), 개량신약 허가과정: 한국의 개량신약 (자료제출의약품)에 해당하며 신약의 Full NDA와 제네릭 의약품의 ANDA과정의 가교적 역할을 하는 성격을 가진다. 스폰서뿐 아니라 공공연구 data와의 결합이 가능하다. 시장 독점기간은 3년, 5년, 7년 정도(희귀, 소아의약품에 따라)이며 평균적 개발기간은 2~5년, 0.3~0.7B$ 소요
• 505(j), 한국의 제네릭의약품과 비슷한 개념: 신약허가 NDA의 상당 부분을 생략하고 오리지널 완제의약품과 생물학적 동등성이 입증되면 허가를 득할 수 있다. 물론 신청자 스폰서가 입증하고 dosage form, efficacy, 투여경로, 등도 모두 같다. 시장독점기간은 6개월이고 개발기간은 1~2년 50~750K$ 소요된다.

3가지 규제법안의 자세한 차이점은 아래 표에 정리하였다.

(참고문헌: J. Generic Medicines(2021):  505(b) (2) - A smart pathway to differentiate from competitive, low margin environment of generics)

 

• 미국 신약(505B1), 개량신약(505b2), 제네릭 의약품 (505J) 개발 비교 분석(1): 연구항목, 시장 독점기간, 개발기간 및 개발 비용

 

 

 

• 미국 신약(505B1), 개량신약(505b2), 제네릭 의약품 (505J) 개발 비교 분석(2): 연구항목, 임상, 비임상, 독성시험 자료, PK, BE, BA자료, 등등

 

3. 505(b)(2) NDA 허가 통계

2019년 기준 Camago data 보고서 (2020)에 따르면 (2019 505(b)(2) NDA Approvals In Review | Camargo (camargopharma.com), 미국에서 허가 약물 중에 약 56% 가 505b2에 의한 개량신약으로 나타났다. 이외 신약으로 분류되는 505b1은 38%으로 분류된다.

또한 505b2허가 약물의 투여경로를 살펴보면 주사제 42%, 경구제 oral 38% 등으로 이루어져 있다.

미국 개량신약 505b2 허가형태를 보면 신규제형과 신규 dosage가 각각 45%, 25% 로 총 70%를 보이고 이외 복합제와 새로운 화합물 신약도 일부 6%의 점유율로 NDA보다 시간과 비용이 절약된 505b2로 허가를 받았다.

 

505b2 통계: 점유율, 투여경로, 허가형태. 자료: Camago data

 

4. 기존 등재의약품과 505(B)(2) 허가 트랙 의약품 비교, 허가 가능 Type

등재의약품(오리지널 참고의약품)과 505b2허가트랙 의약품 비교

505b2는 기본적으로 개량신약으로서 이 말은 기존의 약을 참고하여 더 우수하게 개량하였다는 의미가 된다. 이때 기준은 기존 약물, 즉 참고약물 (Reference listed drug, RLD)로서, 대부분 신약으로 허가받은 약물이 주류를 이룬다.

 

기존에 시장에서 존재하는 약물을 참고 삼아 개량하는 것이므로 허가받는데 무에서 창조하는 신약보다 당연하게 개발 기간과 비용이 단축되는 장점이 있으며, 개발자가 모든 데이터를 다 만들지 않아도 기존 공공 연구 data를 활용할 수도 있다. 이는 생물학적 동등성 자료만 갖추면 되는 제네릭 의약품 규제 505(j)보다는 자료 수준이 많지만 신약 NDA에 비해선 훨씬 허가받기 쉬운 조건이기에 이 둘 사이의 가교적 역할을 한다.

 

결국 중요한 건 기존 오리지널 의약품이 허가받은 라벨링에 비해 무얼 개선했는지, 시장환경에 영향도, 환자와 처방자 및 약가부담자의 영향평가의 차별성을 확보하여 FDA에서 505b2 허가 트랙으로 심사받을 수 있다.

기존 참고 오리저널 약물 (RLD)에 비에 생체이용률 (Bioavailability, BA)과 생물학적 효력, 안전성, 품질 (CMC)등에 대한 자료를 일반적으로 필요하나 정확히는 뒤에서 무얼 개량했는지에 따라 달라진다. 이런 형태로는 6가지로 구분되는데, 아래와 같다.

 

505(b)(2) 허가 가능 6가지 형태

(1) 신규물질 : 해외에선 허가받아 사용되는 약물이나 미국에선 승인되지 약물

(2) 신규 적응증: 미국 개량신약 505b2에서 가장 높은 허가비중을 차지하며, 임상시험이 반드시 필요하다.

(3) 첨가제/투여량 (Excipient): 첨가제와 투여량의 변화시켜 편의성을 높인 약물로 공개 data에 따라 허가 난이도는 가변적이다.

(4) 제형변경: 말 그대로 제형을 변경한 개량신약으로, 복용 편의성이 증가되었는지 살펴본다

(5) 복합제: 2개 이상의 약물의 복합하여 하나이 약물로 만들경우. 한국에서도 복합제에 의한 개량신약 허가가 많다.

(6) 약동학 (PK) 변경: 의약품 투여량 감소 및 약물 흡수개선을 통한 복용 혁신성 입증 필요

 

5. 505(b)(2) 허가 약물 사례

505(b)(2) 허가 3가지 사례 약물

(1) Bendeka (만성 림프구성 백혈병(CLL), Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) 치료제)

2015년 2월 13일에 505(b)(2) 허가 신청을 넣고 같은 해 12월 7일 허가를 득하였다. 개량근거로는 dosage form을 변경하여 편의성을 증대시켰고 주요 연구결과를 생물학적 동등성 (Bioequivalence, BE)를 증명하였다. 이듬해 2016년 1분기에 29.6 Million $ 매출을 기록하였다.

 

(2) Zuplenz (항암치료 화학요법에 의한 메스꺼움 및 구토)

5-HT3 receptor antagonist로서, 2009년 4월 7일 505(b)(2) 허가신청하여 다음 해 2010년 7월 2일에 허가를 득하였다. 신규 경구투여 제형으로 개량하였으며 생물학적 동등성 (Bioequivalence, BE)를 증명하였다. 2015년에 약 1.71 million $ 매출을 기록하였다.

 

(3) Avycaz (Complicated Intra-Abdominal Infections (복강 내 감염), Complicated Urinary Tract Infections (cUTI), including Pyelonephritis (신우신염을 포함 복잡성 요로감염)

2014년 505(b)(2) 허가신청을 내었고 이듬해 2015년 2월 25일 허가를 받았다. 복합제로서 ceftazidime-avibactam 복합화를 이루었고 이중 Avibactam은 NCE (new chemical entity)이다. 임상을 진행하여 복합체의 안전성과 유효성을 증명하여 허가를 받았다. 2016년 2분기 매출은 13.7 million$을 올렸다.

 

참고문헌:

• J. Generic Medicines(2021):  505(b) (2) - A smart pathway to differentiate from competitive, low margin environment of  generics
• Bloomberg Law. Pharmaceutical Law & Industry Report (2018): The 505(b)(2) Drug Approval Pathway

 

6. 505(b)(2) 적용 가능 의약품 개발 영역

미국 개량신약 규제 505(b)(2)의 적용 영역과 적용 어려운 영역

앞부분에서 미국 개량신약의 규제인 505b2의 허가 가능 6가지 형태에 대해 살펴보았다. 이를 좀 더 구체적으로 풀어 의약품 개발의 어떤 영역에서 적용가능한지, 또 어떤 부분에서 적용하기 힘든지 간략하게 살펴보자.

 

(1) 기존 복합체 성분을 이용하는 New Composite product를 만들 때,

(2) 단일성분 의약품 주성분 (API)의 신규제형을 만들 때

(3) 기존 오리지널 참고약물 (RLD)을 사용하여 신규 효과를 나타낼 시 (New signal)

(4) 전문의약품 ETC를 일반의약품 OTC로 전환 시,

(5) 제형, 제제화, 약물강도, 투여요법, 투여경로등이 변경할 시

(6) 신규한 활성을 발견했을 시

(7) 기존 참고신약 (RLD) 대비 신규한 형태일시, 즉 신규 NME (염, racemate, ester, clathrate 등의 변경)

(8) Natural / 재조합 단백질 durg의 추가자료 있을 시, 이는 기본적으로 505(b)(2) 적용이 안되며 동등성 위한 임상이 반드시 필요함.

 

이상 8가지 미국에서 개량신약으로 허가트랙을 밟기 위한 505(b)(2) 적용 가능영역이 있으며, 반대로 활성성분 (API)가 RLD 대비 체내 작용부위에서 흡수 및 노출이 적어지거나, 흡수, 이용속도가 낮아질 경우 505(b)(2) 적용이 어렵다고 알려져 있다.

 

참고문헌: J. Generic Medicines(2021):  505(b) (2) - A smart pathway to differentiate from competitive, low margin environment of generics

 

7. 개량신약 505(b)(2)의 성공적 허가를 위한 고려해야 할 개발 전략

개량신약 505b2 성공을 위한 도전과제, 키 전략

완전한 신약보다는 쉽다고는 하나 생물학적 동등성만 입증하면 허가되는 카피약 제네릭 의약품이 아니기에 까다로운 점이 아예 없는 건 아니다. 규제적으로 자신이 개발하려는 약물의 개량할 점에 대해서 나가야 규제책에 대한 무슨 정보가 필요한지 알아야 한다. 약물 구조적 혁신성이 관건으로 이를 증명하기 위해 안전성, 유효성자료가 기존 참고약물 (RLD)와 어떻게 연결되어 우리가 추가적으로 증명해야 할 부분을 잘 파악하여 연구를 진행해야 한다. 때에 따라 우리가 직접 하지 않고 공공데이터를 활용하는 것도 가능하다. 이렇게 해서 개량신약으로 505b2트랙을 타서 허가 성공 시 제네릭 대비 우월한 상업적 가치 및 독점권이 주어진다.

 

실무적으로 간과하기 쉬운 요소로는, 제조기록 및 등재의약품 정보 (완제의약품 상업 제조 로트 기록을 잘 보관하자), NDA 정보 기초한 등재의약품 정보 (소유권, 제형, 함량, 투여경로, NDA번도 등), 기술적 문서 (마스터 생산 계획/실 생상 기록 문서)등을 잘 챙기자.

 

개발 전략으로 아래 7가지 요소는 사전 기획단계에서 반드시 점검하여 계획을 세우도록 하자.

(1) 제품의 혁신성: 혁신성 정도에 따라 NDA 승인 여부 및 독점 기간이 달라진다.

(2) 정보, data의 체계적 분석: Reference drug FDA 승인자료 (안전성, 유효성, 독성 자료), 관련 문헌과 경쟁 약물 현황의 철저한 분석 필요

(3) 개발 전략: Bridging study 설계 (안전성, 유효성, 내성)

(4) FDA 미팅: 초기부터 사전 미팅을 통한 Key advice와 최종 요구조건을 조율함으로써 시간 및 비용을 절감할 수 있고 개발 risk를 최소화할 수 있다. FDA 사전미팅 (Pre-IND 미팅)은 다음장에 따로 설명하였다.

(5) 실행 전략: 포괄적 Time line 설정 및 모니터링 대응

(6) 예산: 기초 연구단계, 임상단계, 정보비용 (reference drug), CRO/CMO 비용 등 사전에 예산계획을 세우자.

(7) 마케팅 및 브랜딩 전략: 혁신성에 따른 약가 부가가치 산정, 시장에서 성공을 위한 마케팅 플랜을 세우자.

 

참고문헌:

J. Generic Medicines(2021):  505(b) (2) - A smart pathway to differentiate from competitive, low margin environment of  generics

Bloomberg Law. Pharmaceutical Law & Industry Report (2018): The 505(b)(2) Drug Approval Pathway

 

8. 개량신약 개발 (505b2 트랙)을 위한 FDA Pre-IND Meeting

식약처 FDA Pre-IND Meeting 순서 흐름

개발 중인 신약도 마찬가지지만 개량신약도 비임상 연구를 끝내고 임상을 거쳐 FDA에 허가를 받기 위해서 무조건 신청서를 내는 것보다 사전에 FDA 관계자들과 미리 의견을 조율하고 개발방향개 점검받는 것이 무조건 옳고 반드시 그렇게 해야 한다. 이걸 Pre-IND Meeting라고 하며 기술적으로 이것 없이 바로 신청서를 FDA 제출해도 되나 이경우 검토과정에서 예상치 못한 지적과 보완점이 나와 개발 방향을 처음부터 뒤집힐 수도 있는 위험성이 있다. 그러므로 개발방향이 옳은 지 큰돈이 들어가는 임상 IND신청 전 혹은 허가 신청 NDA전에 반드시 Pre-IND 미팅을 규제당국 FDA에 하는 것이 필수적이다.

 

과정은 처음 연구 전략의 기획안을 만들고 FDA에 (혹은 임상 CRO를 통해) 제출하면서 미팅 요청을 하면 통상 6~120일 정도 시간이 소요된다. Submission을 거쳐 미팅 날짜를 FDA의 예비 서면 답변을 받게 되며 이후 실제 사전 미팅 (Pre-IND Meeting)을 실시하게 된다. 이 자리에서 우리의 개발방향과 앞으로 계획을 FDA 규제 당국과 논의하여 확인받는 것이 개발 규제 리스크를 줄이는데 도움이 된다. 이후 FDA 회의록을 미팅 30일 정도에 수신하게 된다.

 

이처럼 Pre-IND 미팅은 약물 허가와 직간접적으로 연결된 매우 중요한 연결고리로서,

성공적 Pre-IND Meeting란,

• 구체성 있는 근거로 미래 수행사항 명확한 확인 (개발계획에 대한 선명한 플랜 필수),
• 필요한 미션과 불필요 미션 명확화 (연구사항, 평가변수, 정확한 디자인(ex: 표본크기, 대조약, 실험/대조군 등등)),
• NDA application submission 시 준비되어야 할 technical documents 명확화

이 3가지 이유로 반드시 하는 것이 좋다.

 

참고문헌: J. Generic Medicines(2021):  505(b) (2) - A smart pathway to differentiate from competitive, low margin environment of generics

 

9. 505(b)(2) 그 밖의 고려요소 (legal framework). 특히 간과되기 쉬운 고난도 이슈. 품질 (CMC)

505(b)(2) 를 통한 개발시 고려요소

(1) 상업적 고려사항 (Commercial aspect): 시장규모, 목표질환의 population, 적응증 유형, 경쟁사 현황, 사업예상 매출, 라이선스 아웃 가능성과 협상력, 시장순응도에 대해 판단

(2) 지적재산권 고려사항 (IP aspect): 오렌지북 특허, 특허 만료일, 신규특허 포지셔닝 전략, 소송가능성, 파트너링 가능성

(3) 규제사항 (RA): 시장 독점성 (희귀의약품, 소아의약품, 신제형/적응증/신규임상 독점성 및 Data exclusivity), 검토단축 전략 (PLCM, 우선권, 가속 리뷰), 적절한 접근 (복합체, 적응증…), 규제기관 협상력 (시험의 최소화형태)

(4) 과학적 근거 (Scientific rational): 미충족 수요 (Unmet needs), Positioning scientific rational

(5) 임상적 근거 (Clinical aspect): Insight of physicians and understanding prescribing trend / tendency, 환자 현황 및 임상모집 용이성, 임상기간

(6) 기타 고려요소: 시험물질 (API) 공급 수월성, CMO/CRO 등 여러 협력기관과 빠른 협업 능력, 완제의약품/원료의약품 (DP/DS)의 품질적 요소 확립 (CMC)

참고문헌: J. Generic Medicines(2021):  505(b) (2) - A smart pathway to differentiate from competitive, low margin environment of generics

 

여러 요소가 고려되어야 하는 걸 알 수 있으며 이중 (6) 번의 품질적 요소는 간과되기 쉬우며 실제 이것 때문에 허가를 반려되는 경우가 종종 있다. 아래 그림은 실제 FDA 승인 거절 문서로서 거절 사유가 충분한 품질 평가 자료 (CMC)의 미비로 인하여 승인이 거부된 사례를 보여준다.

 

505b2 트랙으로 의약품 허가시 CMC미비로 인한 승인 거부 사례

10. 505(B)(2) 의약품 허가 패스트트랙 허가 사례 (Case study)

참고문헌: Bloomberg Law: Pharmaceutical & Industry Report (2018)

(1) Austedo: Obtaining NCE Exclusivity.

505(b)(2) 허가 사례 (케이스 study). Austedo

NDA number 208082의 사례로서 505(b)(2) 허가 패스트 트랙 성공사례이다. Trade name Xenazine를 기본으로 만든 것으로 그림과 같이 CH3의 메틸 그룹의 수소를 중수소로 치환하여 허가받은 사례이다. 양성자 proton을 deuterium 동위원소 치환의 신약수준 NCE로서 인정되어 5년간 독점권을 획득하였으며 이는 신약과 같은 505(b)(1)과 같은 수준의 독점권을 부여받았다. 그 이유로 NCE로서 Structural differences가 인정되었고, Kinetic isotope효과로 유의적으로 낮은 대사속도를 입증하여 반감기를 늘이는 것을 입증한 결과이기도 하다.

 

(2) Case 505(b)(2). Amlodipine maleate : First generic 6개월 독점 회피

Amlodipine maleate 의 505(b)(2)트랙 염 변경 허가

참고문헌: https://www.rediff.com/money/2003/nov/04drl.htm

 

기존 오리지널 약물인 Amlodipine의 염인 besylate 염을 붙인 역의 Norvasc의 1차 제네릭으로 시장 출시되어 180일간의 독점권을 부여받았다. 하지만 이때 염 변경이 혁신성인지의 1차 filer과 단순 염 변경은 ANDA에 따라야 한다는 분쟁이 일어났다. 이에 FDA는 하나의 유효성분이 대체되는 것이 505(b)(2)에 부합한다고 판단을 하였고, 따라서 염 (salt)도 유효성분 범위에 들어가게 되어 besylate 염을 변경하여 제네릭의 ANDA가 아닌 개량신약 505b2로 허가 트랙을 이용하여 180일 독점권을 회피하는 전략을 구사하여 성공하였다.

 

(3) Case 505(b)(2). Mitigare : Flexibility to choose RLD (avoiding 30M stat of ANDA litigation

다케다 콜히친 (Colchicine)약물의 505b2경로로 제네릭 출시 회피 전략으로 사용된 사례

참고문헌: https://www.thefdalawblog.com/2016/08/dc-circuit-affirms-mitigare-505b2-nda-approval-and-sidesteps-colcrys-patent-certification-issue/

 

오리지널 의약품사 다케다(Takeda)의 Colchicine라는 DESI 의약품을 규정을 이용하여 타사 제네릭 도전을 막았지만, Hikema라는 회사에서 505b2의 허가트랙을 이용하여 다케다의 제네릭 도전 방해 전략을 뚫고 영리하게 새로운 의약품으로 승인된 사례이다.

 

다케다는 상품명 Colcrys라는 제네릭 버전을 ANDA로 제출되었을 때 이것은 오리지널 사로 통보되게 되어있다. 이때 다케다는 ‘Notice letter’을 받고 45일 내 소송을 일단 무조건 걸면 ANDA는 소송에 따라 최대 30개월간 승인이 계류된다. 다케다는 여기에 Col-Probenecid라는 복합체도 출시하였다. 이는 Colchicin과 probebecid의 복합화 제품이다. 하지만 이것이 Hikima의 505b2경로를 열어주는 통로로 되는 악수가 된다. 30개월간 승인이 계류되자 Hikema라는 사는 Mitigare라는 제품을 505b2경로로 오리지널 참조의약품 (RLD)로서 Col-Probebecid 제품을 선정하여 NDA application submssion을 하고 콜히친 성분의 효능 공공정보를 활용 및 잠재적 약물-약물 상호작용 안정성 연구를 수행하여 FDA로부터 충분한 안정성 및 유효성을 인정받았다.

 

30 Months 승인 회피전략으로 RLD flexibility 전략 선택함으로,

: Non-Orange 복합제 (Col-Probenecid)를 RLD로 선택 à 단일성분 Colcrys 제품 관련 독점권 및 특허 우회 (“Notice Letter”불필요) à 이로서 Takeda는 505(b)(2)로 Mitogare가 승인된 이후 알게 된다.

: Takeda의 소송은 (1) 복합체가 아닌 단일제로 RLD이 되어야 하고 (2) Notice Letter가 유지되어야 해서 결국 è 최종 복합체를 RLD로서 505(b)(2) 경로 성립

 

(4) Case 505(b)(2). Yosprala: NSAIDs+PPIs combination

 

Yosprala 의 505b2허가 트랙 사례. NASIDs와 PPI제제의 복합체

참고문헌: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2016/205103Orig1s000ltr.pdf

 

NSAIDs 약물의 흔한 부작용으로 위장관 부작용이 있어 보통 위장관 보호약제나 PPI제제를 동시에 처방하는 경우가 흔하다. 이를 활용하여 NSAIDs 약물과 PPI제제의 복합화를 통한 개량신약 505b2 허가트랙으로 NDA를 승인받은 사례이다.

 

아스피린(Asprin)과 오메프라졸 (Omeprazole)의 복합제로 Yosprala약물 81+40mg, 325+40mg  두 가지 처방 제형을 만들어 안정성과 유효성을 임상시험, PK/PD 연구를 통해 임상을 평가하여 인정받았다. 505((b)(2) 허가트랙으로 NDA를 허가받았다.

 

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11. 505(b)(2)에 대한 리뷰를 마치며 필독 및 당부사항.

해당 내용은 필자가 업무상 필요하여 공부하며 자료를 수집 정리하며 공부한 결과를 요약해 놓은 결과입니다. 관련업계에 계시는 분은 아시겠지만 의약품은 지구상의 모든 산업분야를 막론하여 규제가 가장 까다로운 산업이고 안전성에 대해 특히 민감한 산업입니다. 따라서 해당 규정도 시간에 지남에 따라 새로운 사실이 발견되기도 하고 규정도 이에 맞춰 업데이트되기도 합니다. 물론 규정의 뼈대가 되는 부분은 쉽게 변하지 않고 여기 내용도 그 뼈대에 대해 공부한 결과를 정리한 것이지만 이건 어디까지나 가정이니 필요한 부분은 직접 최신 경향을 확인하시기 바랍니다.

이 글을 보느시는 분은 자료에 대한 참고만 하고 직접적 내용은 업데이트 없는지 항상 직접 확인하고 공부해야 합니다.

이 블로그 내용은 그저 단순 참고용임을 밝히며, 블로그 내용이 필요한 부분은 역시 직접 퍼 나르지 말고 출처 링크를 통해 인용해 주시기 바라며 반드시 단순 참고용으로 공부해 주세요.